Multi-Omics는 이 분석들을 하나씩 따로 보는 게 아니라 여러 오믹스 레이어를 동시에 측정하고 통합해서 분석하는 접근입니다.
개념과 분석 흐름이 긴밀하게 연결되어 있어서 이번 글은 두 파트를 함께 정리합니다.
왜 Multi-Omics인가
각 오믹스 분석은 생물학적 시스템의 한 단면만 봅니다.
- 게놈(WGS/WES): 어떤 변이가 있는가 (정적 정보)
- 전사체(RNA-seq): 지금 어떤 유전자가 얼마나 발현되는가 (동적 정보)
- 단백질체(Proteomics): 실제로 어떤 단백질이 얼마나 있는가
- 대사체(Metabolomics): 세포가 어떤 물질을 만들고 소비하는가
- 에피게놈(Epigenomics): DNA 메틸화, 히스톤 변형 같은 조절 정보
각 레이어는 서로 다른 정보를 줍니다.
그런데 mRNA 발현량이 높아도 단백질 양이 그에 비례하지 않을 수 있고, DNA 변이가 있어도 에피제네틱 조절로 발현이 억제될 수 있습니다.
하나의 레이어만 보면 이런 관계를 놓칩니다.
Multi-Omics는 이 여러 레이어를 같은 샘플(또는 같은 세포)에서 함께 측정하고 통합해서, 단일 오믹스로는 볼 수 없는 시스템 수준의 생물학적 메커니즘을 파악하는 것이 목적입니다.
오믹스 레이어 정리
Multi-Omics에서 다루는 각 레이어를 간단히 정리합니다.
| 오믹스 레이어 | 측정 대상 | 주요 기술 |
| 게노믹스 (Genomics) | DNA 서열, 변이 | WGS, WES |
| 에피게노믹스 (Epigenomics) | DNA 메틸화, 히스톤 변형, 크로마틴 접근성 | WGBS, ChIP-seq, ATAC-seq |
| 전사체학 (Transcriptomics) | mRNA, ncRNA | RNA-seq, scRNA-seq |
| 단백질체학 (Proteomics) | 단백질 발현, 번역 후 변형 | Mass Spectrometry (MS) |
| 대사체학 (Metabolomics) | 소분자 대사산물 | LC-MS, GC-MS, NMR |
| 마이크로바이옴 (Metagenomics) | 미생물 군집 | 16S, 샷건 메타게놈 |
가장 많이 쓰이는 조합은 전사체 + 단백질체, 전사체 + 에피게놈입니다.
암 연구에서는 전사체 + 에피게놈 조합이, 비암 질환에서는 단백질체 + 대사체 조합이 자주 쓰입니다.
Bulk Multi-Omics vs Single-Cell Multi-Omics
Bulk Multi-Omics
같은 샘플(예: 조직 덩어리)에서 여러 오믹스 데이터를 따로따로 측정해서 통합합니다. 각 오믹스는 서로 다른 분석 기기와 방법으로 측정되고, 이후 계산적으로 연결합니다.
장점: 각 오믹스 레이어를 최적화된 방법으로 깊게 측정할 수 있습니다. 한계: 샘플 안에 여러 세포 유형이 섞여 있으면 세포 유형별 신호가 평균에 묻힙니다.
Single-Cell Multi-Omics
하나의 세포에서 여러 오믹스 정보를 동시에 측정합니다. 세포 이질성을 유지하면서 여러 레이어를 연결할 수 있습니다.
대표 기술:
- CITE-seq: 단일 세포에서 RNA(전사체) + 단백질(표면 항원, ADT) 동시 측정
- 10x Multiome: 단일 세포/핵에서 RNA-seq + ATAC-seq(크로마틴 접근성) 동시 측정
- scNMT-seq: RNA-seq + DNA 메틸화 + 뉴클레오솜 점유 동시 측정
단일 세포 Multi-Omics는 세포 유형 수준에서 여러 레이어의 관계를 직접 연결할 수 있어서 단순 Bulk보다 훨씬 강력하지만, 데이터가 방대하고 분석이 복잡하며 비용이 높습니다.
Multi-Omics 통합 전략 — 어떻게 연결하나
Multi-Omics 통합에는 크게 세 가지 전략이 있습니다.
조기 통합 (Early Integration / Concatenation)
모든 오믹스 데이터를 수평으로 붙여서 하나의 큰 행렬로 만든 뒤 분석합니다.
[게놈 특성] + [전사체 특성] + [단백질 특성]
→ 하나의 통합 행렬 → 분석
단순하지만 각 오믹스의 스케일과 분포가 달라서 전처리와 정규화가 중요합니다. 데이터 차원이 매우 커져서 차원의 저주(curse of dimensionality) 문제가 생길 수 있습니다.
중간 통합 (Intermediate Integration)
각 오믹스를 별도로 분석해서 특징을 추출한 다음 통합합니다. 현재 가장 많이 쓰이는 전략입니다.
MOFA (Multi-Omics Factor Analysis)
각 오믹스 행렬을 동시에 분해해서, 여러 레이어에 걸쳐 공통으로 나타나는 변동 축(factor)을 찾습니다. 베이지안 확률 프레임워크 기반의 비지도 학습 방법입니다. 일부 샘플에서 특정 오믹스 데이터가 없어도(missing data) 처리할 수 있습니다.
SNF (Similarity Network Fusion)
각 오믹스 데이터에서 샘플 간 유사도 네트워크를 각각 만든 뒤, 이 네트워크들을 하나로 융합합니다. 환자 아형(subtype) 분류에 많이 씁니다.
mixOmics / DIABLO
mixOmics는 다변량 통계 방법으로 여러 오믹스를 동시에 분석하는 R 패키지입니다. 그 안에서 DIABLO는 지도 학습 방법으로, 알려진 표현형(그룹 라벨)을 기준으로 각 오믹스에서 관련 변수를 선택하고 통합합니다.
후기 통합 (Late Integration)
각 오믹스를 완전히 독립적으로 분석해서 결과를 낸 다음 결과를 종합합니다. 예를 들어 RNA-seq으로 DEG를 찾고, 단백질체로 차등 단백질을 찾고, 대사체로 차등 대사산물을 찾은 뒤 이를 교차 비교합니다.
가장 해석이 용이하지만, 레이어 간의 복잡한 상호작용을 포착하기 어렵습니다.
분석 흐름 — Bulk Multi-Omics
각 레이어 개별 분석
통합 분석 전에 각 오믹스 레이어를 먼저 독립적으로 분석합니다.
WGS/WES → 변이 탐지 → VCF → ACMG/AMP 분류
RNA-seq → DEG 분석 → 발현 변화 유전자 목록
ATAC-seq / ChIP-seq → 피크 호출 → 열린 크로마틴 / 히스톤 변형 영역
Proteomics (MS) → 단백질 정량 → 차등 단백질 목록
Metabolomics → 대사산물 정량 → 차등 대사산물 목록
각 레이어마다 전용 전처리, 정규화, 통계 분석 파이프라인이 있습니다.
전처리 — 배치 효과 보정
여러 오믹스 데이터는 서로 다른 시점, 다른 기기, 다른 실험자가 측정한 경우가 많습니다. 배치 효과가 실제 생물학적 신호를 가릴 수 있기 때문에 레이어별로 배치 효과를 보정합니다. RNA-seq은 ComBat, 단백질체는 별도 정규화(예: TMT 정규화) 방법을 씁니다.
데이터 정규화와 스케일링
오믹스 레이어마다 데이터의 단위와 분포가 완전히 다릅니다.
- RNA-seq: count 데이터, 음이항분포
- Proteomics: 연속형, 정규분포에 가까움
- Metabolomics: 넓은 범위의 농도 값
통합 전에 각 레이어 내에서 적절한 정규화(z-score, log 변환 등)를 수행합니다.
다른 스케일의 데이터를 그냥 붙이면 특정 레이어가 분석을 지배하는 문제가 생깁니다.
통합 분석 — MOFA / SNF / DIABLO
정규화된 데이터를 통합 분석 도구에 넣습니다.
분석 목적에 따라 도구를 선택합니다.
| 목적 | 적합한 방법 |
| 샘플 이질성 탐색 (비지도) | MOFA, SNF |
| 그룹 구분 바이오마커 발견 (지도) | DIABLO, mixOmics |
| 경로 수준 통합 | multiGSEA, KEGG 기반 통합 |
| 상관관계 탐색 | 교차 오믹스 상관 분석 |
결과 해석 — 생물학적 맥락 연결
통합 분석 결과에서 나온 핵심 변수(유전자, 단백질, 대사산물 등)를 생물학적 경로(KEGG, Reactome, GO)로 연결해서 의미를 파악합니다.
예시: MOFA factor 1이 유전자 A(RNA-seq), 단백질 B(Proteomics), 대사산물 C(Metabolomics)와 강하게 연관된다면, 이 세 레이어에 공통으로 걸쳐 있는 생물학적 경로가 무엇인지 탐색합니다.
분석 흐름 — Single-Cell Multi-Omics (scRNA-seq + scATAC-seq 예시)
10x Multiome처럼 같은 세포에서 RNA와 ATAC을 동시에 측정하는 경우의 흐름입니다.
10x Multiome 시퀀싱
↓
Cell Ranger ARC (RNA + ATAC 동시 처리)
↓
Seurat 객체 생성 (RNA assay + ATAC assay)
↓
각 assay 독립 QC (RNA: nFeature, % mito / ATAC: TSS 농축도, 핵소체 신호 비율)
↓
각 assay 정규화 및 차원 축소
(RNA: NormalizeData → PCA
ATAC: TF-IDF → LSI)
↓
WNN (Weighted Nearest Neighbor) 통합
↓
통합 UMAP 생성 → 세포 유형 클러스터링
↓
세포 유형 주석 (RNA 마커 유전자 기반)
↓
유전자 조절 네트워크 추론
(ATAC 피크 → 전사인자 모티프 → RNA 발현 연결)
WNN (Weighted Nearest Neighbor)이 핵심 단계입니다.
RNA와 ATAC 각각에서 세포 유사도 그래프를 만든 뒤, 각 세포마다 두 모달리티에 적절한 가중치를 부여해서 통합 그래프를 만듭니다.
이 통합 그래프에서 클러스터링과 UMAP을 수행합니다.
WNN의 장점
각 세포에서 RNA와 ATAC 중 어느 쪽 정보가 더 유용한지 적응적으로 반영합니다. 예를 들어 일부 세포에서 RNA 데이터가 노이즈가 많으면 ATAC 가중치를 높이는 식으로 자동 조정됩니다.
전체 흐름 한 번에 보기
Bulk Multi-Omics
샘플
├── WGS/WES → VCF (변이)
├── RNA-seq → Count Matrix → DEG
├── ATAC-seq/ChIP-seq → 피크 → 에피게놈 특성
├── Proteomics → 단백질 정량 → 차등 단백질
└── Metabolomics → 대사산물 정량 → 차등 대사산물
↓
배치 효과 보정 + 정규화
↓
MOFA / SNF / DIABLO (통합 분석)
↓
경로 분석 → 생물학적 해석
Single-Cell Multi-Omics (Multiome)
단일 세포/핵
├── RNA-seq (전사체)
└── ATAC-seq (크로마틴 접근성)
↓
Cell Ranger ARC → Seurat
↓
각 assay QC + 정규화 + 차원 축소
↓
WNN 통합 → UMAP + 클러스터링
↓
세포 유형 주석
↓
유전자 조절 네트워크 추론
Multi-Omics 분석의 핵심 과제
Multi-Omics는 강력하지만 해결해야 할 기술적 과제가 많습니다.
- 데이터 이질성: 각 오믹스 레이어의 데이터 형태, 스케일, 분포가 모두 달라서 직접 비교가 어렵습니다.
- 차원의 저주: 측정하는 특성(유전자, 단백질, 대사산물)의 수가 샘플 수보다 훨씬 많습니다. 통계적 검정력이 낮아지고 위양성이 증가합니다.
- 결측 데이터: 모든 샘플에서 모든 오믹스 레이어를 측정하지 못하는 경우가 많습니다.
- 인과 관계 vs 상관 관계: Multi-Omics 통합은 주로 상관 관계를 발견합니다. A와 B가 함께 변한다고 해서 A가 B의 원인인 것은 아닙니다. 인과 관계 해석에는 항상 주의가 필요합니다.
- 검증: 통합 분석에서 나온 결과는 독립적인 코호트나 기능 실험으로 검증이 필요합니다.
주요 공개 Multi-Omics 데이터셋
Multi-Omics 분석 연습이나 연구에 활용할 수 있는 대표적인 공개 데이터셋입니다.
| 데이터셋 | 제공 | 오믹스 특짗 |
| TCGA | WGS, RNA-seq, 메틸화, miRNA, 단백질 등 | 다양한 암 유형, 대규모 코호트 |
| GTEx | RNA-seq, WGS | 정상 조직 발현 아틀라스 |
| ENCODE | ChIP-seq, ATAC-seq, RNA-seq | 조절 유전체 참조 데이터 |
| HMP (Human Microbiome Project) | 메타게놈, 메타전사체 | 인체 미생물 군집 |
| Human Cell Atlas | scRNA-seq, 공간전사체 | 단일 세포 인체 세포 아틀라스 |
정리
Multi-Omics Data Analysis는 여러 오믹스 레이어를 같은 샘플에서 측정하고 통합해서, 단일 오믹스로는 볼 수 없는 시스템 수준의 생물학을 파악하는 접근입니다.
각 레이어를 독립적으로 분석한 뒤 MOFA, SNF, DIABLO 같은 통합 방법을 써서 여러 레이어에 걸친 공통 패턴을 찾고, 경로 분석으로 생물학적 의미를 해석하는 것이 핵심 흐름입니다.
단일 세포 수준에서는 10x Multiome + Seurat WNN처럼 동일 세포에서 여러 모달리티를 동시에 측정하고 통합하는 방향으로 빠르게 발전하고 있습니다.